文獻速遞|腸道激素famsin如何調控胰高血糖素，影響血糖平衡？

研究背景

胰高血糖素由胰島α細胞分泌，是空腹狀態下維持血糖平衡的核心激素。 然而，其分泌調控機制尚未完全明確。 尤其在2型糖尿病（T2DM）患者中，胰高血糖素水平異常升高，加劇高血糖，但傳統靶向胰高血糖素受體的療法因副作用受限。 本研究聚焦於腸道-胰島-肝臟軸的交互作用，發現腸道激素famsin是調控胰高血糖素分泌的關鍵因數。

核心發現：famsin-胰高血糖素軸

No1 famsin促進空腹誘導的胰高血糖素分泌

在OGTT試驗中，與健康組相比，糖尿病組GCG抑制受損，而攜帶OR10P1功能缺失突變的個體，表現出血漿GCG水準降低和葡萄糖對GCG的抑製作用恢復，而血漿famsin水準仍然相當。

小鼠模型中，敲除famsin和OLFR796缺陷小鼠，在禁食期間 GCG 水準降低，而OLFR796肝臟特異性敲除小鼠則保持不受影響。 通過注射famsin處理后，對照組famsin提高了血漿GCG水準，而OLFR796胰島α細胞特異性敲除的小鼠則減弱了這種效果。 結果表明，famsin在禁食期間增加GCG分泌是通過其受體直接靶向α細胞，而與其肝臟相關功能無關。

NO2 Famsin通過鈣動員驅動GCG分泌

Famsin與α細胞上的受體OLFR796結合后，啟動Gq蛋白-PLC-InsP3R信號通路，引發內質網鈣離子釋放，直接刺激胰高血糖素分泌。 這一過程在低葡萄糖環境下尤為顯著。

NO3 糖尿病中的異常調控

在糖尿病狀態下，famsin受體在α細胞表達上調，導致famsin與α細胞結合增加，因此即使famsin水準正常，胰高血糖素分泌仍過度活躍，這可能是糖尿病相關的高胰高血糖素血症的原因。

NO4 OR10P1無義突變損害胰島famsin信號傳導

在糖尿病患者中，OR10P1基因的罕見變異（如rs1472465081或rs140357644）會導致OR10P1蛋白的翻譯提前終止，從而阻斷其與Famsin的結合，顯著降低胰高血糖素的分泌水準。

famsin-GCG軸的生理意義

調節葡萄糖穩態

Famsin通過誘導胰島α細胞分泌胰高血糖素來促進糖異生。 Famsin 是一種腸源性激素，通過啟動鈣動員結合OLFR796並刺激α細胞中的胰高血糖素分泌，從而通過肝臟中的胰高血糖素信號傳導促進糖異生。 因此，α細胞中的famsin-OLFR796信號軸刺激胰高血糖素分泌，從而促進肝臟葡萄糖的產生以回應禁食。

Famsin促进胰高血糖素释放并增强肝脏糖异生

調節脂質穩態

禁食過夜后，敲除受體Olfr796的小鼠血漿中β-羥基丁酸水準降低，肝臟中參與生酮（Hmgcs2）和脂質氧化（Ppara，Cpt1a）的基因表達降低，血漿和肝臟甘油三酯以及膽固醇水準也略有升高，這些結果表明，famsin 通過促進 GCG 分泌來調節脂質穩態。

總結與展望

該研究揭示了空腹狀態下由「famsin-胰高血糖素軸」介導的腸道-胰島器官間信號傳導在血糖動態調節中的重要作用，進一步豐富了對腸道在2型糖尿病發生發展中重要作用的理解，併為開發新型降糖藥提供潛在靶點。 未來研究需進一步探索famsin在人類中的表達規律及其與其他代謝信號的交互作用，為高胰高血糖素血症和糖尿病治療開闢新路徑。